Adv Sci（IF=14.1）：我院邓桂明团队揭示槲皮素自组装纳米酶靶向线粒体治疗脑缺血再灌注损伤新策略

2026年6月11日，我院邓桂明研究员团队在国际顶级权威期刊《Advanced Science》（IF=14.1，中科院1区，综合类期刊）上，首次发表了一项具有里程碑意义的研究成果，题为:“Intrinsically Mitochondria-Targeting Nanozyme via Coordination-Assembly of Natural Quercetin for Cascade Antioxidant Therapy of Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury”。

脑卒中是我国成人致死、致残的首要病因，其中缺血性脑卒中占比约80%。尽管血管再通治疗（如静脉溶栓、机械取栓）已成为金标准，但随之而来的“脑缺血再灌注损伤”（CIRI）却会进一步加重脑组织损伤，导致患者神经功能恢复不佳甚至二次恶化。如何有效干预CIRI，是全球神经科学和纳米医学领域共同面临的重大挑战。

面对这一难题，邓桂明研究员团队另辟蹊径，创造性地将目光投向了天然黄酮类化合物——槲皮素。长期以来，槲皮素虽以抗氧化、抗炎活性著称，但其水溶性差、稳定性低、无法自主穿越血脑屏障等缺陷严重限制了其中枢神经系统疾病的应用。令人惊喜的是，该团队首次发现槲皮素本身竟具备一种此前完全未被揭示的内在能力——精准识别并结合线粒体外膜蛋白，自带“线粒体靶向代码”。基于这一突破性发现，团队创新性地采用“活性配体自组装”策略，将槲皮素与铁离子一步法合成了超小型线粒体靶向级联纳米酶（MCN），实现了“治疗活性”与“靶向功能”的一体化集成。该研究不仅为槲皮素的高值化药物开发开辟了新路径，更为脑缺血再灌注损伤及其他线粒体相关疾病的精准治疗提供了全新的范式。

脑缺血再灌注损伤（CIRI）是导致缺血性脑卒中患者神经功能恢复不佳甚至二次恶化的关键病理因素。其背后是一个由“氧化应激—线粒体损伤—mtDNA泄漏—神经炎症”构成的恶性循环：再灌注早期爆发性产生的活性氧（ROS）首先攻击神经元线粒体，导致线粒体膜电位崩溃、ATP合成障碍，并诱发线粒体DNA（mtDNA）向胞浆泄漏；泄漏的mtDNA作为强效的损伤相关分子模式，激活小胶质细胞中的cGAS-STING通路，引发剧烈的神经炎症风暴，最终造成不可逆的神经元凋亡。如何精准清除神经元线粒体内过量产生的ROS，从源头上阻断这一链条，长期以来是领域内亟待突破的核心难题。

针对该项问题，本研究取得了一系列开创性发现：首先，团队首次揭示天然槲皮素具有内在的线粒体靶向能力——能够以高亲和力识别线粒体外膜关键蛋白。基于此，团队创造性提出“活性配体自组装”策略，将槲皮素与铁离子一步合成超小型线粒体靶向级联纳米酶（MCN）。这一设计巧妙解决了槲皮素水溶性差、稳定性低的难题，同时赋予其SOD-CAT级联催化活性，能够高效清除ROS。更重要的是，MCN完美继承了槲皮素的内在靶向能力。

在动物模型中，MCN凭借超小粒径有效穿越受损的血脑屏障，并通过表面酚羟基与暴露的胶原蛋白结合，在缺血脑区特异性富集。进入脑实质后，MCN被神经元高效摄取并精准递送至线粒体内部。在线粒体内，MCN清除过量ROS，保护线粒体功能，从源头阻断mtDNA泄漏。进而推动小胶质细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化，重塑神经炎症微环境，同时缓解内质网应激并抑制神经元凋亡。最终，MCN治疗显著缩小脑梗死面积、改善神经功能，且在延迟给药后仍具疗效，为临床转化提供了有力依据。

该研究首次发掘并利用天然活性分子槲皮素自身的线粒体靶向潜能，并未选择传统上需要外接靶向配体的纳米药物设计思路，开创了“活性即靶向”的一体化治疗新范式。同时，通过配位驱动的自组装将天然小分子直接转化为功能集成的智能纳米药物，为槲皮素及其他多酚类天然产物的高值化药物应用开辟了新方向，也为开发针对脑卒中及其他复杂病理过程的下一代协同治疗平台提供了可迁移的设计范本。

方案1：MCN在CIRI中治疗作用的示意图。

A）MCN合成的示意图：MCN是通过Quer与Fe³⁺在室温下发生配位反应获得的纳米药物，其中同时引入聚乙烯吡咯烷酮（PVP）以调控纳米颗粒的生长和聚集过程。

B、C）MCN通过双重机制在CIRI病变组织中实现高效富集和抗氧化作用：它们能够穿越受损的血脑屏障（BBB）内皮间隙，并对损伤脑血管表面暴露的基质蛋白（如胶原蛋白III/IV）表现出高亲和力（B）。此外，MCN利用其Fe²⁺/Fe³⁺动态双价中心，实现对O₂^•⁻、H₂O₂和•OH的“全程拦截”（C）。

D）靶向线粒体的MCN通过清除mtROS、稳定线粒体膜电位（MMP）和维持ATP产生来保护线粒体功能完整性，从而减少mtDNA的泄漏。释放的mtDNA被小胶质细胞识别，激活cGAS-STING信号通路，进而促进核因子κB（NF-κB）和干扰素调节因子3（IRF3）的激活。这驱动了促炎因子的释放并引发炎症风暴，最终导致神经元凋亡。通过在源头上减少mtDNA泄漏，MCN有效抑制了cGAS-STING通路的过度激活，下调神经炎症，并减轻内质网（ER）应激。最终，它们抑制Caspase 3介导的神经元凋亡，实现对CIRI的多管齐下协同治疗效果。