噬血细胞综合征怎样治疗

如果出现反复发热，血细胞减少，要警惕噬血细胞综合征。

一、HLH定义

噬血细胞综合征(HPS)。HLH缺乏特异性临床表现，因此容易误诊，漏诊，该病是一种进展迅速的高致死性疾病，HLH未经治疗的中位生存时间不超过2个月。

二、HLH分类

HLH分为：原发性HLH和继发性HLH两种

原发性HLH由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。

继发性HLH是由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征。

(1) 恶性肿瘤相关HLH，常见于血液系统恶性肿瘤包括淋巴瘤和急性白血病等。HLH也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。

(2) 风湿免疫性疾病相关HLH，又称巨噬细胞活化综合征(MAS):常见于全身性青少年特发性关节炎，成人still病，系统性红斑狼疮等。

(3) 感染相关HLH，继发性HLH的最常见诱因，包括细菌、真菌、病毒及原虫感染等。病毒是感染相关HLH最常见的诱因，尤以EB病毒感染最常见。

(4)其他:器官和造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫治疗、妊娠和药物等也可诱发HLH。

三、HLH诊断

目前采用HLH-2004诊断标准，符合以下8条指标中的5条或以上:

1.发热:体温>38.5 ℃,持续>7 d;

2.脾大;

3.两系及以上外周血细胞减少:血红蛋白<90g/L，血小板<100x109/L，中性粒细胞<1.0x109/L且非骨髓造血功能减低所致

4.高甘油三酯和(或)低纤维蛋白原血症:甘油三酯>3 mmol/L,纤维蛋白原<1.5 g/L；

5.在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象

6.NK细胞活性降低或缺如:

7.血清铁蛋白升高:铁蛋白>500 ug/L

8.sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高

四、HLH治疗

HLH的一线治疗：

HLH-1994方案:HLH-1994方案适用于各种类型HLH的一线诱导治疗(A级推荐;1b级证据)。HLH-2004方案推荐从治疗初始就同时加用环孢霉素A(cyclosporine,CsA)，HLH-1994方案中则是在8周诱导治疗后才加入CsA。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会推荐意见， HLH-1994方案为首选诱导方案。部分轻型HLH和风湿免疫性疾病相关HLH可以单纯应用糖皮质激素冲击治疗。一些特殊病原体(如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等)感染相关HLH患者可以通过针对病原体的治疗后获得缓解，而无需加用免疫调节药物及细胞毒药物。

诱导治疗并不意味着必须给予8周的治疗。大部分继发性HLH患者应根据患者的具体情况评估病情，在达到完全的临床应答后做出是否停止HLH治疗的决策，及原发病明确后及时转入原发病治疗。

HLH的挽救治疗：

初始诱导治疗后2周应进行疗效评估，未能达到部分应答(partialresponse，PR)及以上疗效的难治

性HLH患者建议尽早接受挽救治疗。复发性HLH指治疗后达到PR及以上疗效的患者再次出现HLH活动，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。

1.DEP方案

2.芦可替尼(ruxolitinib):一种JAK1/2抑制剂，芦可替尼联合糖皮质激素芦可替尼联合HLH-1994方案或芦可替尼联合DEP方案可能进一步提高疗效。

3.依帕伐单抗(emapalumab):一种干扰素(IFN)-y的单克隆抗体。

4.其他:主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗，例如CD52单抗(阿伦单抗)(B级推荐，IL-1受体拮抗剂(阿那白滞素)。可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。

HLH的维持治疗

针对HLH的维持治疗目前仅推荐于暂时不能进行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）的原发性HLH患者。根据HLH-1994方案，维持治疗方案可以酌情调整，以最小的治疗强度防止HLH复发。继发性HLH患者在HLH缓解后及时转入原发病治疗。

allo-HSCT的指征包括：

（1）已证实为原发性HLH的患者；（2）难治性/复发性HLH；（3）严重中枢神经系统受累的HLH患者。

HLH的支持治疗

1.感染：HLH患者支持治疗的原则与HSCT的标准相似，包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状，需鉴别HLH进展及感染，开始经验性广谱抗生素治疗。

2.出血：HLH患者因血小板减少和凝血功能异常，存在自发性出血的高风险。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物，包括重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)和艾曲泊帕等，也可用于提高血小板计数水平。

3.脏器功能：由于药物毒性及炎症反应，HLH患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高重症HLH的总体生存率。