有关肿瘤微卫星不稳定的那些事儿

微卫星不稳定（Microsatellite Instability，MSI）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星（Microsatellite, MS）序列长度改变的现象，常由错配修复功能（Mismatch repair, MMR）缺陷引起。MSI是目前肿瘤临床检测中一种非常重要的分子表型，多发生于结直肠癌、胃癌、和子宫内膜癌。MSI是肿瘤中常见的第5种突变类型。与正常组织相比，肿瘤组织中由微卫星重复单元的插入或缺失所导致微卫星长度的改变。在肿瘤基因检测中，点突变、插入/缺失、融合、扩增是相对简单的4种突变类型，而 MSI 是更加复杂的突变类型。

为什么会发生MSI?

MSI是错配修复系统缺陷的分子表现。MSl的发生与错配修复系统(MMR)功能异常密切相关。正常细胞中，MMR系统蛋白能够识别和修复这些错误，该系统包括主要的4个蛋白MLH1、MSH2、MSH6及 PMS2。而肿瘤细胞中，MMR蛋白功能异常，无法修复 DNA 复制过程中发生的错误，最终造成 MSI的现象。

什么是微卫星高度不稳定(MSI-H)肿瘤？

由于微卫星数量庞大且遍布整个基因组，因此位于多个基因上的微卫星不稳定将会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功能异常，进而导致MSI-H 肿瘤的发生发展。MSI-H 肿瘤是指一类具有微卫星高度不稳定表型的肿瘤，发生于多个部位，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜、胃、小肠，同时也发生于其他部位。中国 MSI-H 肿瘤疾病负荷每年高达近 30 万例，与每年新发乳腺癌病例数相当，且远远超过前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。MSI-H 肿瘤的分子病因导致其对免疫治疗敏感性强，同时 MSI-H 肿瘤具有独特的临床/分子病理特征。在免疫组化 MMR 蛋白检测中，若4个MMR 蛋白均表达，则为错配修复功能完整（pMMR），相当于 MSI-L/MSS 型，若任一蛋白缺失，则为错配修复功能缺陷（dMMR)型，相当于 MSI-H型。

MMR缺陷/MSI的筛查：

（1）MSI 的PCR检测：美国国家癌症研究所提出了一个５ 个标志物的套餐（ＢＡＴ２５，ＢＡＴ２６，Ｄ２Ｓ１２３，Ｄ５Ｓ３４６ 和Ｄ１７Ｓ２５０）作为ＭＳＩ 的标准测试套餐。

（2）MMR蛋白的免疫组化（IHC）检测：MSH2、MSH6、MLH1、PMS2

如何解读PCR法检测MSI结果：

1：MSI-H（高微卫星不稳定）：大于或等于2个标记阳性

2：MSI-L（低微卫星不稳定）：只有1个标记阳性

3：MSS（微卫星稳定）：0个标记阳性

（3）如何解读IHC法检测MMR蛋白：

1. 四种MMR蛋白：MLH1、PMS2、MSH2、MSH6

2. 阳性判读为细胞核棕黄色着色

3. 肿瘤核阳性着色大于5%表示蛋白质表达（正常）

4. 肿瘤细胞核完全失表达表示MMR蛋白缺失（异常）

5. 间质淋巴细胞和纤维细胞为阳性内对照

MMR免疫组化结果解读简表

LS:Lynch综合征

MSI 检测的临床意义：

1.预后评估：对于I期结肠癌患者而言，MS-H型被认为是预后良好的标志之一，生存期相对更长，较少复发。

2.化疗药物敏感性评估：用于氟尿嘧啶（5-FU）类药物的敏感性预测。相比MSI-H型结肠癌患者，MSI-L型和MSS型的患者更倾向于从5-FU辅助化疗中获益。

3.免疫治疗敏感性预测：帮助筛选对PD-1类抑制剂敏感的肿瘤患者。有研究表明，存在微卫星不稳定的肿瘤患者，更倾向于从PD-1类抑制剂治疗中获益。

4.林奇（Lynch）综合征的初步筛查：帮助判断是否需要进行林奇综合征相关筛查。对于MSI-H型患者，建议进行进一步遗传咨询，以制定后续适宜检测方案。

哪些患者应检测MS1:

所有确诊的结直肠癌患者；

所有确诊的子宫内膜癌患者；

所有确诊的胃癌患者;

所有确诊的小肠腺癌患者；

所有需进行Lynch 综合征筛査的肿瘤患者;

寻求免疫治疗的所有实体瘤患者。